ЭРГОСТЕРИН — Большая Медицинская Энциклопедия

ЭРГОСТЕРИН — Большая Медицинская Энциклопедия

Структура бактериальной стерол-редуктазы поможет разобраться с нарушениями биосинтеза стеролов у человека

03 февраля 2015

  • 746
  • 0,6
  • 1
Автор
  • Анна Гоглева
  • Редактор
    • Атеросклероз
    • Биомембраны
    • Микробиология
    • Структурная биология

    Стеролы — неотъемлемые компоненты большинства клеточных мембран. Нарушения биосинтеза стеролов у человека приводят к развитию широкого спектра заболеваний. Знание трехмерной структуры ключевых ферментов этого пути необходимо для разработки эффективных методов лечения. Большинство ферментов, участвующих в биосинтезе стеролов, заякорены в мембране, и их структуру выяснить непросто. Однако недавно удалось получить трехмерную структуру стерол-редуктазы MaSR1 метанотрофной бактерии Methylomicrobium alcaliphilum 20Z. Оказалось, этот бактериальный белок принципиально очень похож на стерол-редуктазы человека, а данные о его пространственной структуре смогут пролить свет на патогенез заболеваний, связанных с нарушением биосинтеза стеролов у человека.

    Стеролы (еще известные как «стероидные спирты») — это класс амфипатических органических соединений. Один из концов их молекулы обладает гидрофобными свойствами, а другой — гидрофильными. Благодаря такой двойственности стеролы выступают неотъемлемым компонентом клеточных мембран [1]. У каждого царства эукариот, как гимн или государственная валюта, есть свой особенный, преобладающий, стерол. У грибов — это эргостерол, у растений — фитостерол, а у животных — холестерин.

    Холестерин повышает плотность упаковки фосфолипидных головок липидного бислоя, стабилизируя мембраны в широком интервале температур, тем самым влияет на их проницаемость [2]. Также холестерин является метаболическим предшественником стероидных гормонов и необходим для синтеза витамина D. Нарушение регуляции обмена холестерина может привести к развитию атеросклероза и сопутствующих заболеваний. Но сейчас история не об этом.

    Труженики холестеринового производства

    Рисунок 1. Реакция восстановления стерола, катализируемая стерол-редуктазами C14SR (у человека) и MaSR1 (у Methylomicrobium alcaliphilum) [3].

    У человека холестерин вырабатывается эндогенно из ацетил-КoА и ряда простых водорастворимых предшественников. Многие из ферментов этого пути заякорены в мембране за счет трансмембранных доменов. Хотя общая последовательность реакций биосинтеза холестерина известна довольно давно, данных о пространственной структуре многих ключевых ферментов пока нет.

    В частности, долгое время не удавалось выяснить структуру стерол-редуктаз — ферментов, восстанавливающих двойные углеродные связи стеролов за счет протонов кофактора (NADH или NADPH) (рис. 1). У человека известно несколько стерол-редуктаз: Δ14-стерол-редуктаза (C14SR), 7-дегидрохолестерол-редуктаза (DHCR7) и 24-дегидрохолестерол-редуктаза (DHCR24). Кроме того, оказалось, что многофункциональный рецептор ламина B (LBR), расположенный во внутренней ядерной мембране, также содержит домен, обладающий стерол-редуктазной каталитической активностью.

    Мутации в генах стерол-редуктаз приводят к аномалии лейкоцитов Пельгера-Xьюета (изменению формы их ядер), скелетной дисплазии Гринберга (несовместимому с жизнью нарушению развития скелета у эмбрионов) и синдрому Смита-Лемли-Опица (инвалидизирующим метаболическим нарушениям). Структура мембранных стерол-редуктаз до сих пор не была установлена, что затрудняло понимание молекулярного механизма их действия и причины патологий. И вот наконец, группа ученых из Нью-Йорка и Перуджи опубликовала работу с долгожданным описанием этих ферментов [3].

    Отдельно нужно подчеркнуть, что выяснение структуры мембранных белков — это, как правило, сложная задача [4]. Большая площадь гидрофобной поверхности, гибкая структура и низкий уровень экспрессии — все это затрудняет получение нужного количества белка для выращивания кристаллов. Несмотря на огромную биологическую значимость, известно гораздо меньше структур трансмембранных белков по сравнению с технически более удобными водорастворимыми и глобулярными белками.

    Один из наиболее эффективных подходов для выяснения структуры мембранных белков — гомологичное моделирование [5]. Основная идея здесь — найти похожий, но легко кристаллизующийся, белок и построить его структуру. На эту модель можно «натянуть» ваш любимый, но некристаллизующийся белок. Этот трюк позволит оценить расположение активного центра и получить хотя бы грубый набросок структуры.

    Так и поступили Li и коллеги [3]. Хорошо кристаллизующимся гомологом стерол-редуктаз человека оказался, как ни странно, интегральный мембранный белок MaSR1 аэробной метанотрофной бактерии Methylomicrobium alcaliphilum 20Z. Эта бактерия живет в очень соленых озерах и использует метан в качестве источника углерода и энергии, а ее мембрана содержит большое количество стеролов и гопаноидов (пентациклических тритерпенов) [6]. Хотя филогенетически это довольно далекий организм, сходство последовательности MaSR1 со стерол-редуктазами человека C14SR, DHCR7 и доменом LBR составляет Бактериальный фермент признали «настоящей» стерол-редуктазой после успешного замещения им Δ14-стерол-редуктазы дрожжей. Более того, белок MaSR1 — функциональный аналог и стерол-редуктаз человека, поскольку способен с 75%-й эффективностью катализировать те же самые реакции в пути биосинтеза холестерина [3].

    Читайте также:  Капли Колме от алкоголизма – отзывы, цена, инструкция от пьянства, заменитель

    Структура и работа MaSR1

    MaSR1 кристаллизовали вместе с кофактором (NADPH) и получили структуру с разрешением в 2,74 ангстрема (рис. 2). Две молекулы MaSR1 образуют немного асимметричный димер размером 50×45×58 Å. Фермент содержит 10 трансмембранных спиралей (TM1–10). Руководствуясь правилом «положительные остатки внутри», домен белка развернули «лицом» к цитоплазме. MaSR1 содержит два коротких антипараллельных β-тяжа (β1–β4, по два на каждую субъединицу), между которыми располагаются петли, направленные в цитоплазму, и две коротких α-спирали (α1–α2). Часть аминокислотных остатков между четвертой и пятой трансмембранными спиралями (TM4 и TM5) не видна на карте электронной плотности, поэтому образованные ими участки считаются неструктурированными. Карман для связывания с NADPH находится в домене и образован TM6–10. Полость кармана направлена в сторону липидного бислоя и окружена еще двумя трансмембранными спиралями — 7 и 10 (рис. 2, рис. 3).

    Рисунок 2. Общая архитектура MaSR1, ориентированного в мембране [3].

    За исключением никотинамид-рибозной части, молекула NADPH отчетливо видна на структуре. Никотинамидное кольцо NADPH служит донором протонов водорода при реакции взаимодействия с субстратом. Однако рассматриваемая структура получена без субстрата (стерола). Возможно, поэтому NADPH и не сориентирован нужным образом, а точное положение никотинамидного кольца определить нельзя. Другая половина молекулы NADPH стабилизирована за счет водородной связи с одним из остатков (Tyr414) второй α-спирали (α2) и хорошо видна на карте электронной плотности. Остальная полость кармана для NADPH выстлана тремя трансмембранными спиралями (TM8–10). Если мутировать аминокислотные остатки, формирующие NADPH-связывающий карман, MaSR1 немедленно теряет каталитическую активность.

    Рисунок 3. Электростатическая поверхность MaSR1 [3].

    Основной принцип работы редуктаз — пространственное сближение кофактора с субстратом. Это приводит к восстановлению двойной углеродной связи в структуре субстрата за счет протонов никотинамидного кольца кофактора. NADPH-связывающий карман MaSR1 стабилизирован в пространстве за счет особенного аминокислотного мотива, между членами которого образуется треугольник водородных связей (рис. 4). Именно они удерживают β3-гидроксил стерола или стероида. Этот треугольник построен на остатках Tyr241 и Asp363, расстояние между которыми составляет 3,9 Å. Белок MaSR1 с двойной мутацией (Y241F/D363A) совершенно теряет стерол-редуктазную активность. Исходя из полученной структуры, предположили, что гидрофобные контакты между высококонсервативными Trp274 и Tyr387 обеспечивают взаимодействие между трансмембранными доменами 7 и 10 (TM7, TM10). Согласно результатам моделирования, структура кармана ориентирует NADPH таким образом, что восстанавливающий хвост молекулы прижимается к двойной связи стеролов (стероидов), которая затем восстанавливается. Аналогичный механизм характерен для семейства альдо-кето-редуктаз, участвующих в биосинтезе стероидов у человека.

    Модель одна — прозрений много

    Рисунок 4. Карман для связывания субстрата в структуре MaSR1 [3].

    На основании модели фермента MaSR1 построены гомологичные модели для стерол-редуктаз человека LBR и DHCR7. Модели использовали для картирования известных мутаций. Практически все мутации, приводящие к развитию скелетной дисплазии Гринберга, аномалии лейкоцитов Пельгера и синдрому Смита-Лемли-Опица, приходятся на каталитический домен и домены, обеспечивающие связывание с кофактором и субстратом. Сходство патогенеза указанных заболеваний обусловлено сходными нарушениями в процессе восстановления стеролов. Примечательно, что стерол-редуктазы узнают свой невосстановленный субстрат достаточно неспецифично. Так, MaSR1 может восстанавливать двойные связи и C27Δ, и эргоста-8,14-диенола (субстрат стерол-редуктазы дрожжей). Столь же неспецифична и LBR: может катализировать восстановление C27Δ, компенсировать функцию C14SR, а также катализировать восстановление различных стерольных субстратов дрожжей.

    Читайте также:  Как рождение ребенка меняет семейную жизнь

    И, наконец, структура MaSR1 проливает свет на функцию LBR. Поиск полных структурных гомологов MaSR1 среди известных структурных белков не увенчался успехом, однако обнаружилось сходство между трансмембранными доменами TM6–10 MaSR1 и изопренилцистеин-метилтрансферазой (ICMT). ICMT распознает, а затем карбоксиметилирует фарнезилированный цитозин субстрата. Возможно, C14SR-домен LBR занимается примерно тем же самым: распознает фарнезилированный цитозин преламина А или ламина B и тем самым регулирует их транспорт в ядро.

    Эргостерин

    Большая советская энциклопедия. — М.: Советская энциклопедия . 1969—1978 .

    • Эргономика
    • Эрготал

    Смотреть что такое «Эргостерин» в других словарях:

    эргостерин — эргостерин … Орфографический словарь-справочник

    эргостерин — а,м. ergot спорынья + нем. Sterin > нем. Ergosterin. Полициклический спирт из группы стеринов, превращающийся под действием ультрафиолетовых лучей в витамин Д2. Э. содержится в растениях, гл. образом в спорынье, (отсюда название), в дрожжах.… … Исторический словарь галлицизмов русского языка

    ЭРГОСТЕРИН — (провитамин D2), органическое химическое соединение, СТЕРОИД, содержащийся, в частности, в дрожжах и других грибах. При облучении ультрафиолетовым светом превращается в витамин D … Научно-технический энциклопедический словарь

    ЭРГОСТЕРИН — провитамин D2, основной стерин грибов, встречающийся также у нек рых растений. При УФ облучении в отсутствие кислорода превращается в витамин D2. Выделяется из дрожжей и отходов от произ ва антибиотиков. В химико фармацевтич. пром сти… … Биологический энциклопедический словарь

    эргостерин — сущ., кол во синонимов: 4 • спирт (101) • стерин (8) • стерол (5) • … Словарь синонимов

    эргостерин — (фр. ergot спорынья) полициклический спирт из группы стеринов, превращающийся под действием ультрафиолетовых лучей в витамин D2; содержится в растениях, гл. обр. в спорынье, дрожжах. Новый словарь иностранных слов. by EdwART, , 2009. эргостерин… … Словарь иностранных слов русского языка

    эргостерин — (син. эргостерол) полициклический спирт, содержащийся в некоторых водорослях и грибах; используется для производства эргокальциферола … Большой медицинский словарь

    эргостерин — эргостер ин, а … Русский орфографический словарь

    эргостерин — (2 м) … Орфографический словарь русского языка

    эргостерин — эргостерин, провитамин D2, стерин растений и микроорганизмов, участвующий в построении внутриклеточных мембран. Особенно много Э. содержится в дрожжах. См. также Эргокальциферол … Ветеринарный энциклопедический словарь

    Дефицит витамина D

    В прошлом веке врачи, чтобы защитить детей от рахита, назначали им рыбий жир и рекомендовали принимать солнечные ванны. Люди не знали, да и не пытались понять, в чем суть такого лечения, но строго соблюдали предписания доктора. И это помогало.

    Современный человек, привыкший вникать в суть проблемы, понимает, что речь идет о витамине D. Именно он защищает детей от рахита. И не только от него. Какую роль играет витамин D в организме человека? По каким симптомам можно определить его дефицит? И чем опасна нехватка нутриента?

    Немного о витамине D и его роли для человека

    Витамин D включает в себя целую группу витаминов: D2, D3, D4, D5, D6. Для здоровья человека представляют ценность только два из них:

    1. D2 (эргокальциферол). Это вещество способно поступать в организм только с пищей. Большинство добавок и продуктов содержат именно эргокальциферол. Такой нутриент усваивается организмом не полностью.
    2. D3 (холекальциферол). Восполнить дефицит этого компонента позволит не только еда, но и воздействие на кожу ультрафиолета. Холекальциферол значительно быстрее преобразуется в необходимую для организма форму витамина D и практически в 4 раза успешнее усваивается.
    Читайте также:  Бруксизм у взрослых — ночью и днем ВКонтакте

    Зачем он нужен?

    Длительное время роль витамина D сводилась к обеспечению усвоения организмом кальция. Поэтому его рекомендовали в качестве профилактики деформаций костных тканей (рахита). Современные ученые пересмотрели роль нутриента и значительно расширили перечень полезных воздействий на организм. Для чего же нужен витамин D?

    Он обеспечивает множество положительных воздействий, среди которых выделяют следующие:

    1. Здоровье костей

    1. Укрепление иммунитета
    2. Снижение сахара при диабете

    4. Защита от онкологии

    1. Нормализация гормонального фона
    2. Профилактика сердечно-сосудистых болезней
    3. Улучшение настроения

    Причины дефицита нутриента

    Врачи приводят следующие причины, приводящие к недостатку в организме витамина D.

    Высокая потребность организма в нутриенте.

    Необходимость в усиленном приеме витамина возникает у следующих категорий населения:

    1. Беременные женщины. Организм младенца нуждается в достаточном поступлении всех полезных веществ. Поэтому все материнские ресурсы и запасы будут направлены на формирование плода.
    2. Кормящие мамы. Нутриент расходуется в усиленном количестве, ведь часть витамина уходит вместе с молоком.
    3. Груднички. Если в материнском организме не хватает витамина, то младенец не получает нутриент в требуемом количестве.

    Организм не синтезирует достаточное количество витамина.

    Такое нарушение может быть вызвано следующими причинами:

    1. Пожилой возраст. После 50 лет люди сталкиваются со снижением в организме производства нутриента.
    2. Дефицит солнца. Некоторые люди считают солнечные лучи вредными для здоровья. Поэтому они всячески избегают загара, а выходя на улицу, всегда применяют солнцезащитные кремы. От природного недостатка УФ-лучей страдают жители северных регионов.
    3. Прием лекарств. Некоторые препараты способны приводить к дефициту витамина D. К таким лекарствам относят карбамазепин, рифампицин, фенитоин, примидон, колестирамин.
    4. Темная кожа. У людей с темными или смуглыми кожными покровами от природы снижена выработка нутриента. Им необходимо дольше находиться под солнцем и употреблять витамин в большем количестве.

    Патологии. Некоторые заболевания, протекающие в организме, могут значительно сказываться на синтезе нутриента. «

    Дефицит нутриента в рационе.

    Нехватка в организме витамина D может быть вызвана следующими моментами:

    • соблюдение строгих диет;
    • неправильное питание;
    • вегетарианство;
    • отказ от употребления рыбы.

    Признаки дефицита

    Заподозрить нехватку в организме нутриента можно по состоянию человека и его внешнему виду. При недостатке витамина D развиваются следующие нарушения.

    1. Суставные боли. 2.Болезни зубов. 3. Мышечные судороги и боли. 4. Учащение простуд. 5. Раздражительность, склонность к депрессиям. 6. Хроническая усталость. 7. Повышенная потливость. 8. Снижение веса. 9. Повышение давления.

    Последствия нехватки нутриента

    Дефицит витамина D увеличивает риск развития следующих болезней: гипертония; нарушения сердечно-сосудистой системы; онкологические заболевания; сахарный диабет; остеопороз; рахит (у детей); нарушение сна, бессонница; нарушение осанки, сколиозы, остеохондрозы; артриты и другие.

    Чем восполнить дефицит нутриента

    Чтобы повысить уровень витамина D в организме человека, можно прибегнуть к таким методам:

    1. Солнечные ванны. В среднем врачи рекомендуют бывать под лучами солнца 10-20 минут в день. Обладателям светлых кожных покрововдостаточно 10-15 минут. Смуглым и загорелым людям время принятия ванны можно увеличить до 1 часа.
    2. Прием лекарственных средств. Такие препараты должен назначать только врач после проведенных лабораторных исследований, подтверждающих дефицит нутриента. Доктор может порекомендовать прием: альдевита; альфаД3; виостерона; вигантола; витадола; оксидевита; аквадетрима.
    3. Употребление продуктов, богатых витамином D. К такой категории продуктов относят: палтус; угорь; рыбий жир; шампиньоны; скумбрия; сыр рикотта; лосось; говяжья печень; сельдь; форель; яйца; тунец; печень трески; сырое молоко; креветки; сардины; икра (красная и черная).

    Для организма человека очень опасен как дефицит нутриента, так и его избыток. Поэтому принимать решение о восполнении «нехватки» витамина D нужно лишь после того, как этот дефицит будет подтвержден анализами.

    Зав.терапевтическим отделением поликлиники Ольга Перова.

  • Ссылка на основную публикацию
    ЭОС (электрическая ось сердца) положение и отклонения
    Консультация кардиолога онлайн Задайте вопрос и получите качественную консультацию врачей. Для вашего удобства консультации доступны и в мобильном приложении. Не...
    Энтеросгель при похмелье помогает ли, как пить взрослым для борьбы против неприятных синдромов и при
    Энтеросорбенты Силма Энтеросгель паста - отзыв Отличное средство от похмелья. Отзыв строго 18+ Готовитесь к пьяной вечеринке? Хотите уйти в...
    Энтерофурил — инструкция по применению, для детей, аналоги, при рвоте
    Таблетки ОАО Биосинтез Фталазол - отзыв Это не шутка! При отравлении Фталазол ставит на ноги за 20 минут! Я совершу...
    Эпиген интим (Epigen intim) — инструкция по применению, состав, аналоги препарата, дозировки, побочн
    Купить Эпиген интим гель д/интимн.гигиены 250мл в аптеках Цена действует только при заказе на сайте Цены на сайте отличаются от...
    Adblock detector