СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM Том 08N 22006

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM Том 08N 22006

Фармакологическая группа — Ингибиторы АПФ

Препараты подгрупп исключены. Включить

Описание

В современных стандартах лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности одно их ведущих мест занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). В настоящее время имеется несколько десятков химических соединений, способных блокировать переход ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II. При длительной терапии этими ЛС наблюдается понижение ОПСС , пост- и преднагрузки на миокард, снижение сАД и дАД , уменьшение давления наполнения левого желудочка, уменьшение частоты возникновения желудочковых и реперфузионных аритмий, улучшение регионарного (коронарного, церебрального, почечного, мышечного) кровообращения.

Кардиопротективный эффект обеспечивается предотвращением и обратным развитием гипертрофии и дилатации левого желудочка, улучшением диастолической функции сердца, ослаблением процессов фиброза миокарда и ремоделированием сердца; ангиопротективный — предотвращением гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток, обратным развитием гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки артерий. Антиатеросклеротический эффект реализуется за счет торможения образования на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензина II и увеличения образования оксида азота.

При проведении терапии иАПФ повышается чувствительность периферических тканей к действию инсулина, улучшается метаболизм глюкозы (обусловлен увеличением уровня брадикинина и улучшением микроциркуляции). За счет уменьшения продукции и высвобождения альдостерона из надпочечников усиливается диурез и натрийурез, повышается уровень калия, нормализуется водный обмен. Среди фармакологических эффектов можно отметить влияние на липидный, углеводный и пуриновый обмен.

К побочным эффектам, связанным с применением иАПФ, относятся гипотензия, диспептические явления, нарушения вкусовых ощущений, картины периферической крови (тромбопения, лейкопения, нейтропения, анемия), сыпь, ангионевротический отек, кашель и др.

Перспективным является дальнейшее изучение фармакологического действия иАПФ во взаимосвязи с определением показателей перекисного окисления липидов, состоянием антиоксидантной системы и уровнем эйкозаноидов в организме.

Иапф классификация

Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла на центральную и периферическую гемодинамику, качество жизни у женщин с мягкой и умеренной артериальной гипертонией в период после менопаузы: моэксиприл, гипертоническая болезнь.

Cтруктурно-функциональное состояние левого желудочка и эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла у больных с постинфарктной сердечной недостаточностью в зависимости от полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента: a

Особенности суточного профиля артериального давления у больных острым инфарктом миокарда с дисфункцией левого желудочка: Литература

Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла на центральную и периферическую гемодинамику, качество жизни у женщин с мягкой и умеренной артериальной гипертонией в период после менопаузы: Литература

Головной мозг как орган-мишень у больных гипертонической болезнью и антигипертензивная терапия: tabone

Гипертонические кризы: классификация и особенности лечения: tabthree

Оценка эффективности лечения желудочковых нарушений сердечного ритма в зависимости от механизма их развития

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении гипертонической болезни

Б. А. Сидоренко, М. В. Савченко, Д. В. Преображенский

Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

1. Клиническая фармакология ингибиторов АПФ

Фармакологические эффекты ингибиторов АПФ связаны с торможением активности дипептидиловой карбоксипептидазы, которая катализирует отщепление двух аминокислотных остатков от C-конца эффекторных пептидов ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем. В ренин-ангиотензиновой системе эта дипептидиловая карбоксипептидаза катализирует превращение ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II, поэтому ее часто называют АПФ . В калликреин-кининовой системе этот фермент катализирует расщепление брадикинина и других кининов до неактивных пептидов. Отсюда другое название дипептидиловой карбоксипептидазы — кининаза II (киназа II). Следовательно, АПФ и кининаза II — это разные названия одного и того же фермента в зависимости от его функции.

Наряду с ангиотензином I и брадикинином АПФ (или кининаза II) участвует в метаболизме субстанции P, мет-лей-энкефалина и лей-энкефалинов, -цепи инсулина , адренокортикотропного гормона и рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона. Предполагается, что накопление субстанции P в легких лежит в основе сухого кашля, который нередко возникает при лечении ингибиторами АПФ. Клиническое значение изменений метаболизма других биологически активных веществ (помимо ангиотензина I, брадикинина и субстанции P) во время лечения ингибиторами АПФ неясно.

Читайте также:  Блуждание во мраке 17 фактов о самоубийствах

1.1. Классификация ингибиторов АПФ

1) препараты, содержашие сульфгидрильную группу ( каптоприл , алацеприл, зофеноприл, метиоприл и др.);

2) препараты, содержащие карбоксиалкильную группу (эналаприл, лизиноприл , периндоприл , рамиприл и др.);

3) препараты, содержащие фосфинильную группу ( фозиноприл и церонаприл);

4) препараты, содержащие гидроксамовую группу (идраприл).

Химическая классификация ингибиторов АПФ не имеет практического значения, так как основные фармакокинетические и фармакодинамические особенности препаратов в общем не зависят от того, какая химическая группа в их молекуле взаимодействует с активными центрами АПФ. Вместе с тем есть основания предполагать, что превосходная переносимость фозиноприла связана с его более высокой селективностью в отношении АПФ, чем у других ингибиторов АПФ. Во всяком случае, в отличие от эналаприла фозиноприл не оказывает существенного влияния на активность нейтральной эндопептидазы, катализирующей, в частности, расщепление нейрокинина A до неактивных пептидов. По наблюдениям S. Tan и соавт. (1997), возникновение сухого кашля при лечении ингибиторами АПФ связано с накоплением в тканях не столько субстанции P, сколько нейрокинина A.

Всего четыре ингибитора АПФ (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и ценонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все другие известные ингибиторы АПФ являются неактивными веществами, или пролекарствами (prodrugs). Лишь после всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты: например, эналаприл превращается в эналаприлат, периндоприл — в периндоприлат, фозиноприл — в фозиноприлат и т.д.

Таким образом, все ингибиторы АПФ можно разделить на 2 группы: 1-я — активные лекарственные формы, 2-я — пролекарства.

Фармакокинетика активных ингибиторов АПФ неодинакова. В то время как липофильный каптоприл частично метаболизируется в печени с образованием метаболитов, часть из которых обладает биологической активностью, гидрофильные ингибиторы АПФ типа лизиноприла, либензаприла и церонаприла не метаболизируются в организме и выводятся почками в неизмененном виде. Системная биодоступность липофильных ингибиторов АПФ, как правило, выше, чем гидрофильных препаратов.

Фармакокинетика пролекарственных форм ингибиторов АПФ также различна. Как пролекарства, так и активные диацидные метаболиты ингибиторов АПФ различаются по степени растворимости в жирах. От степени липофильности пролекарственных форм ингибиторов АПФ в значительной мере зависит их всасываемость в желудочно-кишечном тракте. Наряду со всасываемостью пролекарств системная биодоступность неактивных ингибиторов АПФ определяется скоростью и степенью выраженности их деэстерификации в результате гидролиза.

Известно, что биотрансформация неактивных ингибиторов АПФ в активные диацидные метаболиты происходит главным образом в печени, в частности примерно 40-60% эналаприла превращается в печени в эналаприлат. Кроме печени, определенную роль в метаболической трансформации пролекарственных форм ингибиторов АПФ играют гидролазы слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, крови и внесосудистых тканей. Например, в отличие от эналаприла фозиноприл быстро и практически полностью превращается в фозиноприлат, причем его биотрансформация происходит не только в печени, но и в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и крови. Иными словами, между неактивными ингибиторами АПФ существуют значительные различия в том, насколько легко и полностью они деэстерифицируются путем гидролиза, превращаясь в активные диацидные метаболиты.

Почечная экскреция — главный путь элиминации всех известных активных ингибиторов АПФ и активных диацидных метаболитов большинства неактивных препаратов, поэтому у больных с почечной недостаточностью терапию обычно рекомендуется начинать с назначения более низких доз ингибиторов, чем у больных с нормальной функцией почек.

Среди ингибиторов АПФ выделяется несколько препаратов, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К ингибиторам АПФ с двумя основными путями элиминации или с преимущественно печеночной элиминацией относятся моэксиприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл и фозиноприл. Совершенно очевидно, что эти ингибиторы АПФ более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией.

Читайте также:  Адеметионин инструкция по применению, аналоги, статьи » Справочник ЛС

Учитывая данные о физико-химических свойствах и фармакокинетических особенностях ингибиторов АПФ, L. Opie (1994) предложил разделить все известные в то время препараты на три класса, или группы. К I классу он отнес липофильные ингибиторы АПФ типа каптоприла, которые сами по себе обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям. В результате биотрансформации этих активных ингибиторов АПФ образуются активные и неактивные метаболиты, которые выводятся путем почечной экскреции. Наряду с каптоприлом к ингибиторам АПФ I класса следует отнести также алацеприл и альтиоприл.

Ингибиторы АПФ II класса включают пролекарства, которые становятся активными лишь после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах и тканях. Активной формой этих пролекарственных ингибиторов АПФ являются их диацидные метаболиты. Почечная экскреция в виде активных диацидных метаболитов — основной путь элиминации большинства ингибиторов АПФ II класса.

Пролекарства, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но с желчью и калом, L. Opie выделил в особый подкласс — IIА (например, спираприл, трандолаприл и фозиноприл).

Ингибиторы АПФ III класса, по L. Opie, — это гидрофильные препараты типа лизиноприла, которые не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизмененном виде.

Таким образом, согласно фармакокинетической классификации L. Opie ингибиторы АПФ разделяются на три класса:

I класс — липофильные препараты, прототипом которых является каптоприл;

II класс — липофильные пролекарства, прототипом которых может служить эналаприл;

III класс — гидрофильные лекарства типа лизиноприла.

На наш взгляд, ингибиторы АПФ II класса следует разделить на три подгруппы в зависимости от преимущественного пути элиминации их активных диацидных метаболитов: подкласс IIА — препараты с преимущественно почечной элиминацией; подкласса IIB — препараты с двумя основными путями элиминации; подкласс IIC — препараты с преимущественно печеночной элиминацией.

В последние годы были созданы лекарственные препараты, способные одновременно тормозить активность АПФ и нейтральной эндопептидазы.

Нейтральная эндопептидаза, как и АПФ (или кининаза II), относится к классу металлопротеаз. Нейтральная эндопептидаза участвует в инактивации предсердного и других натрийуретических пептидов, а также брадикинина и нейрокинина A.

Кандоксатрил и другие ингибиторы нейтральной эндопептидазы (или энкефалиназы) создавались для того, чтобы предотвратить инактивацию предсердного натрийуретического пептида и тем самым потенцировать натрийуретическое и сосудорасширяющее действие этого эндогенного фактора у больных с сердечной недостаточностью и артериальной гипертензией . При назначении ингибиторов нейтральной эндопептидазы больным с хронической сердечной недостаточностью отмечены повышение концентрации предсердного натрийуретического пептида в плазме крови и увеличение экскреции натрия с мочой. Выраженность натрийуретического действия кандоксатрила зависела от величины сердечного выброса, что указывает на важность перфузии почек для проявления действия препарата. Парадоксально, но при назначении более высоких доз кандоксатрила он вызывал не вазодилатацию, а системную вазоконстрикцию, которая сопровождалась повышением системного (общего) сосудистого сопротивления и уменьшением сердечного выброса. Такой парадоксальный эффект высоких доз кандоксатрила объясняют тем, что ингибиторы нейтральной эндопептидазы, помимо прочего, нарушают инактивацию ангиотензина II. При артериальной гипертензии ингибиторы нейтральной эндопептидазы оказывали выраженное натрийуретическое действие, однако данные, касающиеся их антигипертензивной эффективности, противоречивы. По-видимому, они более эффективны при артериальной гипертензии с низкой активностью ренина в плазме крови.

По данным экспериментальных исследований, ингибиторы АПФ более эффективны при артериальной гипертензии с высокой активностью ренина в плазме, поэтому двойные (смешанные) ингибиторы металлопротеаз создавались в надежде на то, что они будут эффективно снижать АД независимо от активности ренина в плазме или натриевого баланса.

Читайте также:  ЛЕВОМЕКОЛЬ мазь - инструкция по применению, дозировки, аналоги, противопоказания - Здоровье

На различных моделях артериальной гипертензии у крыс продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность омапатрила (омапатрилата) при внутривенном введении (N. Trippodo и соавт., 1998).

20. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента Механизм действия и классификация ингибиторов апф

Действуя через блокаду образования ангиотензина II, ингибиторы АПФ оказывают влияние на систему регуляции АД и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных моментов, связанных с активацией рецепторов ангиотензина II 1 подтипа: они устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды. Кроме того, кроме воздействия на прессорные системы регуляции АД, они действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов – брадикинина и простагландина Е2, которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелий-релаксирующего фактора.

Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты ингибиторов АПФ: антигипертензивное и органопротективное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови.

Начальный эффект ингибиторов АПФ обусловлен их влиянием на РААС системного кровотока, что проявляется подавлением активности АПФ, снижением образования ангиотензина II и приводит к вазодилатации, снижению выработки альдостерона, натрийурезу и некоторому увеличению калия в плазме.

В зависимости от характера химической группы в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают:

1. Ингибиторы АПФ 1 поколения, содержащие сульфгидрильную группу: каптоприл, пивалоприл, зофеноприл.

2. Ингибиторы АПФ 2 поколения, содержащие карбоксильную группу: эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моэксиприл.

3. Ингибиторы АПФ 3 поколения (фосфорсодержащие ингибиторы АПФ): фозиноприл.

Существенным различием в химических формулах современных ингибиторов АПФ является наличие или отсутствие сульфгидрильной группы. Эта группа, являющаяся активным лигандом цинка, может усиливать активность ингибитора, то есть степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время с сульфгидрильной группой связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов каптоприла, таких как нарушение вкуса, сыпь. Эта же сульфгидрильная группа, вследствие легкого окисления, может быть ответственна за более короткую продолжительность действия препарата. С другой стороны, некоторые исследователи связывали благоприятное повышение уровней сосудорасширяющих простагландинов с прямым взаимодействием SH-группы каптоприла с фосфорилазой.С целью улучшения всасывания большинство современных ингибиторов АПФ выпускаются в виде пролекарств. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта.

Все ингибиторы АПФ можно разделить на активные лекарственные формы и пролекарства:

Первый класс — липофильные ингибиторы АПФ, обладающие фармакологической активностью и метаболизирующиеся в печени (каптоприл);

Второй класс — липофильные пролекарства, которые становятся активными после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах (эналаприл, моэксиприл, трандолаприл, фозиноприл);

Третий класс — гидрофильные препараты, обладающие фармакологической активностью и не метаболизирующиеся в организме (выводятся почками в неизменном виде) (лизиноприл).

По продолжительности клинического эффекта ингибиторы АПФ делятся на три группы:

препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2-3 раза в сутки (каптоприл);

препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (эналаприл);

препараты длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др.).

Ссылка на основную публикацию
Синяк под глазом у ребенка — правила первой помощи Мамоведия — о здоровье и развитии ребенка
Как быстро убрать синяки под глазами у взрослых и детей. Причины, средства лечения синяков и ушибов Синяки под глазами, а...
Синовиаль инструкция по применению показания, противопоказания, побочное действие – описание Synobia
Лечение коксартроза тазобедренного сустава 3 степени Коксартроз тазобедренного сустава 3 степени – это заболевание, при котором происходит стойкое изменение целостности...
Синовит голеностопного сустава способы лечения
Причины, симптомы и лечение синовита голеностопного сустава Голеностоп – это сложное сочленение таранной, малоберцовой и большеберцовой костей, обеспечивающее движение стопы....
Синяки и отеки после блефаропластики сколько держатся и как быстрее убрать отечность и гематомы
Как убрать синяк за день Содержание: Синяки —одни из самых распространенных бытовых травм, которые легко можно получить. Синяк, особенно на...
Adblock detector